DIRECTOR
·
Dr. Esteban Sánchez Gaitán, Dirección
de Red Integrada de Servicios de Salud Huetar Atlántica, Limón, Costa Rica.
CONSEJO EDITORIAL
·
Dr. César Vallejos Pasache, Hospital
III Iquitos, Loreto, Perú.
· Dra. Anais López, Hospital
Nacional Edgardo Rebagliati Martins, Lima, Perú.
·
Dra. Ingrid Ballesteros Ordoñez,
Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, Colombia.
· Dra.
Mariela Burga, Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Lima, Perú.
· Dra.
Patricia Santos Carlín, Ministerio de Salud (MINSA). Lima, Perú.
·
Dr. Raydel Pérez Castillo, Centro
Provincial de Medicina Deportiva Las Tunas, Cuba.
·
Dra. Margarita Karol Malpartida
Ampudia, Investigadora independiente, Limón, Costa Rica.
COMITÉ CIENTÍFICO
·
Dr. Zulema Berrios Fuentes,
Ministerio de Salud (MINSA), Lima, Perú.
·
Dr. Gerardo Francisco Javier Rivera
Silva, Universidad de Monterrey, Nuevo León, México.
·
Dr. Gilberto Malpartida Toribio,
Hospital de la Solidaridad, Lima, Perú.
·
Dra. Marcela Fernández Brenes, Caja
costarricense del Seguro Social, Limón, Costa Rica.
·
Dr. Hans Reyes Garay, Eastern Maine Medical Center,
Maine, United States.
·
Dr. Steven Acevedo Naranjo, Saint- Luc Hospital, Quebec, Canadá.
·
Dr. Luis Osvaldo Farington Reyes,
Hospital regional universitario José María Cabral y Báez, República Dominicana.
·
Dra. Caridad María Tamayo Reus,
Hospital Pediátrico Sur Antonio María Béguez César de Santiago de Cuba, Cuba.
·
Dr. Luis Malpartida Toribio, Hospital
Nacional Daniel Alcides Carrión, Callao, Perú.
·
Dra. Allison Viviana Segura Cotrino,
Médico Jurídico en Prestadora de Salud, Colombia.
·
Mg. Luis Eduardo Traviezo Valles,
Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado” (UCLA), Barquisimeto,
Venezuela.
·
Dr. Pablo Paúl Ulloa Ochoa, Instituto
Oncológico Nacional “Dr. Juan Tanca Marengo”, Guayaquil, Ecuador.
EQUIPO TÉCNICO
·
Msc. Meylin Yamile Fernández Reyes,
Universidad de Valencia, España.
·
Ing. Jorge Malpartida Toribio,
Trabajador independiente, Virginia, Estados Unidos.
·
Bach. Luis Fernando Montero Bonilla,
Universidad de Costa Rica, Costa Rica.
·
Srta. Maricielo Ampudia Gutiérrez,
George Mason University, Virginia, Estados Unidos.
INTRODUCCIÓN
Los mecanismos que
conducen a fibrosis, tanto en el envejecimiento renal como en el daño renal,
son complejos, e involucran múltiples fenómenos patológicos y vías de
señalización. Entre los factores implicados se encuentran la señalización
proinflamatoria / fibrótica, la pérdida de factores renoprotectores como el gen
Klotho y proteínas morfogenéticas óseas, además de alteraciones vasculares y el
estrés oxidativo.
Las patologías de
mayor prevalencia en los adultos mayores, como la diabetes mellitus o la hipertensión
arterial, así como diferentes agentes externos como el tabaquismo, predisponen
a un desbalance entre los factores protectores y lesivos renales (1,2).
El objetivo de
esta revisión es comprender cómo actúan los diferentes mecanismos de envejecimiento
y la forma en la cual interactúan entre sí, favoreciendo la aparición de
glomeruloesclerosis, atrofia tubular, fibrosis intersticial y fibrosis de la
íntima arterial a nivel renal.
METODOLOGÍA
Se realizó una revisión bibliográfica de los principales artículos
y estudios publicados en los idiomas inglés y español, entre el año 2017 y el
2021, esto utilizando diferentes bases de datos médicas como PubMed, Cochrane
Library y Cinhal. Se obtuvo un total de 27 artículos utilizando palabras de
búsqueda como “mecanismos de envejecimiento’’, “estrés oxidativo’’,
“senescencia renal’’ y “Klotho’’. Posteriormente, se leyó cada uno de forma
completa y se descartaron seis debido a que no cumplían con información
relevante para el objetivo de este artículo.
NIVELES DE
KLOTHO
El gen Klotho es una proteína transmembrana de
130 kDa, la cual se encuentra predominantemente en los túbulos distales,
proximales y colectores de los riñones. Además, también está presente en la
glándula paratiroides, el plexo coroideo y en el endotelio.
Existen tres formas diferentes de esta
proteína: la forma klotho-cut, de poca repercusión biológica; la forma
completa, que está unida a la membrana y actúa como correceptor del factor de
crecimiento fibroblástico 23; y la forma secretada (2,3).
El Klotho se identificó originalmente como un
gen mutado en una cepa de ratones, los cuales presentaban un síndrome parecido
al envejecimiento prematuro. Se vio que la sobreexpresión de este gen prolongó
la vida del ratón, sugiriendo que tiene efecto como un supresor del
envejecimiento (2,3,4).
Suele estar regulado principalmente por la
señal del receptor gama activado por proliferadores de peroxisomas
(PPAR-γ), el cual aumenta la síntesis de este gen. El calcitriol también
puede aumentar su expresión, principalmente en pacientes con enfermedad renal
crónica (ERC) y alto consumo de fósforo. Entre los factores que disminuyen la
expresión del gen Klotho se encuentran el factor de crecimiento fibroblástico
23 (FGF 23), el estrés oxidativo y la angiotensina II, a través de sus
receptores tipo 1 y del aumento de la enzima convertidora del factor de
necrosis tumoral alfa (TACE). En los pacientes con ERC es evidente una
disminución precoz del Klotho, aumentando la susceptibilidad de calcificación
vascular por entrada de fósforo a las células del músculo liso, así como
también de arterioesclerosis, osteoporosis, calcificación ectópica,
envejecimiento prematuro, apoptosis y progresión de la enfermedad renal (3,4).
Conforme aumenta la edad, los niveles de Klotho
disminuyen, conllevando a una aceleración del proceso de arteriosclerosis y
progresión de la enfermedad del riñón, como se mencionó previamente. Por el
contrario, se ha identificado que las personas con una mayor expresión
funcional de Klotho tienen una mayor esperanza de vida (3,4).
Los múltiples fenotipos de envejecimiento
causados por la mutación de esta proteína están mediados por su acción
hormonal, a través de su unión con un receptor de la superficie celular y la
supresión de las señales de la insulina intracelular por el factor de
crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1). La inhibición de la señalización
de la insulina/IGF-1 por parte del Klotho se asocia con una mayor resistencia
al estrés oxidativo. La angiotensina II podría ser la razón de la disminución
de la expresión del Klotho a nivel renal durante el envejecimiento, mediado por
inducción del estrés oxidativo (3,4).
Dado a lo anterior, es obligatorio conocer
acerca de este gen cuando se habla de senescencia renal. Por su destacada
implicación en las vías y procesos de envejecimiento, así como su participación
en la regulación del homeostasis del fosfato, la señalización de la insulina, y
la señalización Wnt involucrada en la regulación del metabolismo óseo, el
Klotho es considerado una proteína antienvejecimiento (3,4).
EJE FACTOR DE
CRECIMIENTO FIBROBLÁSTICO 23 Y GEN KLOTHO
El factor de crecimiento
fibroblástico 23 (FGF23) es una proteína de 251 aminoácidos y de 32 kDa,
sintetizada y secretada por las células óseas, principalmente el osteoblasto.
Su acción biológica depende del gen Klotho, el cual actúa como correceptor.
Esta proteína también se expresa en otros órganos como el corazón, el hígado,
las glándulas tiroides y paratiroides, el intestino y el músculo esquelético
(4,5).
La función del FGF23 está mediada
por la paratohormona (PTH), la vitamina D activa y el gen Klotho. Este factor
regula las acciones biológicas de estas sustancias en hueso, paratiroides,
corazón y riñones (4,5).
Un aumento fisiológico de FGF23
se reconoce cada vez más como una de las anomalías metabólicas más tempranas
que se producen en la ERC, observándose incrementos aún con la función renal
relativamente conservada. Se considera que las elevaciones de este factor son
una respuesta fisiológica apropiada para mantener el equilibrio normal de
fósforo, ya que sus concentraciones elevadas se asocian con mayor mortalidad,
eventos cardiovasculares y progresión de daño renal. Es por esta razón que
existe un interés creciente en descubrir nuevos biomarcadores de deterioro de
la función renal, particularmente en descubrir aquellos que pueden proporcionar
información pronóstica valiosa en las primeras etapas de la enfermedad renal.
Dada la asociación entre FGF23 elevado y el daño renal, se ha planteado la
hipótesis de utilizarlo como uno de estos biomarcadores (4,5).
Drew et al., en el estudio
“Salud, envejecimiento y composición corporal”, demostraron que las
concentraciones más altas de FGF23 no se asociaron consistentemente con la
disminución de la función renal en la población anciana que vive en la
comunidad, sino que se relacionan con el ajuste de comorbilidades y la tasa de
filtración glomerular (TFG) basal. Este estudio incluyó 2496 adultos mayores
con una edad media de 75 años, todos con buen funcionamiento renal estimado al
inicio del estudio, a los cuales posteriormente se les dio seguimiento a los 3
años y 10 meses por medio de la medición con cistatina C y la medición del
FGF23 en un ensayo ELISA. Esto podría orientar que este factor es más un
marcador de salud o función renal, más que un mediador de daño renal en
pacientes sin alteración moderada o severa (4,5).
El metabolismo y la reabsorción
del fosfato por el riñón son regulados por la interacción entre el riñón, el
hueso y el intestino, controlado por una red endocrina que comprende la PTH, la
vitamina D, el FGF23 y el Klotho. El FGF23 aumenta la excreción urinaria de
fósforo, y suprime indirectamente la absorción intestinal de este a través de
la regulación a la baja de la vitamina D3. Una disregulación en la vía
FGF23-Klotho resultará en hiperfosfatemia y disfunción endotelial (4,5).
SENESCENCIA
CELULAR
La senescencia celular se refiere a una
detención permanente del ciclo celular que puede iniciarse por distintas formas
de estrés celular, a pesar de la presencia de estímulos que inducen el
crecimiento. Es un mecanismo de defensa contra el cáncer bien establecido, pero
también juega un papel central tanto en el envejecimiento como en las lesiones.
Entre los factores estresantes, incluido el final de la vida útil replicativa,
se encuentran los estímulos oncogénicos, el daño del ADN y el estrés mecánico.
A diferencia de la apoptosis, que resulta en la eliminación de las células
dañadas, la senescencia da lugar a células permanentemente detenidas en su
ciclo celular, pero que aún siguen siendo viables y metabólicamente activas
(2,6).
El p16Ink4a y p19ARF son genes supresores
tumorales reguladores del ciclo celular, que, además, están implicados en la
senescencia celular. Según Wei et al. (2020), la expresión de p16Ink4a en el
riñón aumenta con la edad, y podría encontrarse en una variedad de tipos de
células renales. Por su expresión a nivel renal, se ha sugerido su utilización
como marcador para el envejecimiento, y ha demostrado prever el resultado de
trasplantes. Se ha evidenciado el aumento de su expresión en los glomérulos
renales, las células mesangiales, el endotelio y los podocitos (6,7).
Las células senescentes obtienen fenotipos
distintos, que incluyen modificaciones de la cromatina y cambios profundos en
la secreción de proteínas conocidas como fenotipo secretor asociado a la
senescencia (SASP). El SASP es una característica crítica de los programas de
senescencia que favorecen un estado inflamatorio (2,6).
Diversos procesos fisiológicos y patológicos
que incluyen el desarrollo embrionario, la regeneración, la protección contra
el cáncer y el envejecimiento involucran células senescentes. Es posible
encontrar estas células de forma transitoria (senescencia aguda), representando
un comportamiento beneficioso; no obstante, la acumulación de células
senescentes de forma aberrante y prolongada (senescencia crónica) altera la
función renal y promueve la enfermedad renal (2,6).
INFLAMACIÓN
CRÓNICA
El envejecimiento es considerado por sí solo
como un estado proinflamatorio, que se caracteriza por un incremento del factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina 6 (IL-6), interleucina 1
(IL-1), y proteína C reactiva (PCR). Es frecuente también encontrar disfunción
de linfocitos B y T. Los linfocitos B generan anticuerpos con menor capacidad
antigénica, mientras que las células T tienen una mayor producción de IL-17 e
IL-16, favoreciendo un estado proinflamatorio y menor producción de IL-21, que
normalmente contrarresta este efecto en las células más jóvenes (8,9).
Esta inflamación se acentúa aún más por
múltiples factores que suceden de forma simultánea durante el envejecimiento.
La senescensia celular induce por medio del SASP que las células senescentes
afecten a las células vecinas al producir factores profibróticos
y proinflamatorios (8,9).
ACORTAMIENTO
DE TELÓMEROS
Los telómeros son
complejos de nucleoproteínas en los extremos de los cromosomas que funcionan
para preservar la integridad cromosómica. Estos complejos están implicados en
la patogenia de los trastornos relacionados con la edad. Durante la replicación
repetitiva de una célula somática humana, la longitud de los telómeros se
acorta gradualmente hasta que alcanza un límite de Hayflick; luego, la célula
se detiene y entra en una fase de senescencia replicativa (6,10).
Los estudios en
humanos revelaron que la longitud de los telómeros podría reflejar cambios en
el desarrollo o el envejecimiento. Los adultos mayores demostraron mayores
tasas de desgaste de los telómeros que los adultos jóvenes sanos. Esto implica
que el envejecimiento como tal y las enfermedades asociadas pueden afectar su
longitud (6,10).
Las células somáticas
acortan sus telómeros con cada división celular, y este desgaste progresivo
conduce a senescencia celular. Se cree comúnmente que estas estructuras actúan
como un reloj mitótico, iniciando la senescencia replicativa cuando estos se
vuelven lo suficientemente cortos después de un cierto número de divisiones
(2,6).
La enzima telomerasa
es necesaria para el mantenimiento del tamaño y la estabilidad de la longitud
de los telómeros. Las células senescentes expresan p16 y p21, deteniendo la
proliferación celular al inhibir las quinasas dependientes de ciclina. Existe
un aumento en la expresión de p16 en los ancianos en comparación con los
individuos jóvenes, particularmente en la corteza renal, aunque esta expresión
varía entre diferentes individuos (2,6).
La telomerasa es un
complejo ribonucleoproteico que sirve para enlazar el ADN a los extremos de los
cromosomas, proporcionando una plantilla para la síntesis de ADN. Se ha
documentado que las células renales no expresan la enzima telomerasa, por lo
tanto, en estas células los telómeros se acortan progresivamente después de
cada división celular, un proceso que desencadena senescencia celular y
orgánica. En el riñón humano, el acortamiento de los telómeros aumenta con la
edad, siendo más rápido en la corteza. Los ratones con deficiencia de
telomerasa muestran una capacidad proliferativa celular glomerular, tubular e
intersticial reducida y una capacidad de recuperación limitada después de
sufrir una lesión renal aguda (2,6,10).
SISTEMA
RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA
El
sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) es un sistema vital del cuerpo
humano que se activa cuando hay una pérdida del volumen sanguíneo, una caída de
la presión arterial, o bien, un aumento de la osmolaridad plasmática. Su
objetivo es mantener la concentración del sodio plasmático, la presión arterial
y el volumen extracelular (6,11).
La
renina, producida por el aparato yuxtaglomerular en los riñones, actúa como una
proteasa sobre el angiotensinógeno, el cual es producido por el hígado y es
liberado a la circulación sanguínea, generando así angiotensina I. Al pasar por
los pulmones, la angiotensina I se convierte en angiotensina II por acción de
la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (6,11,12).
Entre
las funciones de la angiotensina II, se puede mencionar que es el
vasoconstrictor más potente del organismo después de la endotelina. Además,
estimula la secreción de la hormona antidiurética (ADH) por la neurohipófisis,
la cual es sintetizada en los núcleos supraópticos y paraventriculares del
hipotálamo. Esta hormona estimula la reabsorción de agua a nivel renal y
produce la sensación de sed. La angiotensina II también propicia la secreción
de aldosterona en la zona glomerular de la glándula suprarrenal, un
mineralocorticoide que actúa aumentando la reabsorción tubular de sodio con
mayor excreción de potasio e hidrogeniones. Esta molécula ejerce adicionalmente
un efecto sobre el sistema simpático generando vasoconstricción (13,14).
Aparte del conocido SRAA sistémico, se ha encontrado la producción de
múltiples componentes del SRAA el riñón. Se ha reconocido que la activación
inapropiada del sistema SRAA intrarrenal es un mecanismo importante para la
hipertensión y la enfermedad renal. Hasta la fecha, el régimen anti-SRAA
representa la terapia fundamental para ambas enfermedades. Este sistema
intrarenal se refiere a un sistema autocrino/paracrino local en el riñón que
implica acciones dependientes e independientes de la angiotensina.
Un
sello distintivo de este sistema intrarenal es el alto nivel de angiotensina II
intratubular que excede la concentración plasmática. Una fuerte evidencia
sugiere que este sistema intrarrenal contiene todos los elementos necesarios
para generar angiotensina II, la cual se sintetiza en el túbulo proximal y
puede secretarse a la luz tubular o actuar dentro del túbulo proximal (13,15).
Las vías reguladoras importantes que pueden afectar el SRAA intrarrenal
incluyen el receptor prorenina (PRR), la vía de señalización
Wnt/β-catenina, la vía PGE2/EP4 en el brazo positivo, el FCF23/Klotho, el
receptor de vitamina D (VDR), y el receptor X hepático (LXR) en el brazo
negativo. El equilibrio entre las vías reguladoras positivas y negativas puede
ser un determinante importante de la actividad del SRAA intrarrenal (6,14,15).
La
angiotensina II tiene una variante de efectos hemodinámicos y no hemodinámicos
en el riñón que afectan la presión de filtración glomerular, así como el
transporte de agua y sodio en los túbulos proximales. También afecta el
crecimiento tubular y glomerular, la síntesis de óxido nitrico (NO), la
inmunomodulación, la inducción del factor de crecimiento, el estrés oxidativo, la
inflamación, la migración celular, la apoptosis y la acumulación de proteínas
en la matriz extracelular (11,14,15).
Todos estos factores pueden afectar la glomeruloesclerosis renal y
fibrosis tubulointersticial. La vasoconstricción arteriolar eferente preferencial
de las nefronas más viejas, que depende de la angiotensina II, mantiene una
presión de filtración adecuada; sin embargo, este efecto también podría
aumentar la hipertensión intraglomerular y la gloméruloesclerosis (6,12).
SEÑALIZACIÓN
WNT
Esta señalización consiste en una vía de
desarrollo evolutivamente conservada que regula la embriogénesis, la reparación
de lesiones y la patogénesis de las enfermedades humanas. Está bien establecido
que los ligandos Wnt transmiten su señal a través de mecanismos canónicos
(dependientes de β-catenina) y no canónicos (independientes de
β-catenina). La creciente evidencia ha revelado que la señalización de Wnt
juega un papel clave en el control de la nefrogénesis temprana y está implicada
en el desarrollo de varios trastornos renales (16-18).
El desarrollo normal del riñón requiere
comunicaciones célula-célula complejas y precisas, en las que la señalización
Wnt es uno de los principales mediadores. En las últimas décadas, se ha
revelado que la señalización de Wnt es indispensable no solo en la nefrogénesis
normal, sino también en la reparación y la regeneración renal tras una lesión
renal aguda.
También participa en la evolución de diversas
lesiones renales crónicas caracterizadas por fibrosis tisular e insuficiencia
renal. La disregulación de esta vía de señalización está implicada en una
amplia variedad de trastornos renales que van desde la fibrosis, la formación
de quistes, la proteinuria, hasta el desarrollo de tumores (16,17,19).
El envejecimiento está muy asociado con la
progresión de la fibrosis renal. Entre varios determinantes, la disfunción
mitocondrial juega un papel importante en el envejecimiento. En un modelo de
ratón de envejecimiento establecido, la proteína Dickkopf 1, un inhibidor más
específico de la señalización Wnt, y el antioxidante mitoquinona dirigido a las
mitocondrias restauraron la masa mitocondrial y atenuaron la senescencia
tubular y la fibrosis renal.
Resultados indican que la señalización de
Wnt/β-catenina/SRAA media la fibrosis renal relacionada con la edad y está
asociada con la disfunción mitocondrial. Es por esta razón que la inhibición de
esta señalización podría retrasar la aparición de fibrosis y la disfunción
mitocondrial relacionada con la edad (20,21). Es importante destacar que la
señalización de Wnt está sobreexpresada en todos los modelos animales de ERC y
otros trastornos renales humanos. Esto sugiere que la señalización de Wnt puede
jugar un papel esencial en el envejecimiento renal que puede ser compartido con
la ERC (19,20).
Entender la función y la interacción de los diferentes mecanismos de
envejecimiento renal previamente descritos, permite centrar las investigaciones
hacia el desarrollo de nuevas terapias que actúen de forma específica sobre el
gen Klotho, el factor de crecimiento fibroblástico 23, la señalización WNT, y
el sistema renina angiotensina aldosterona. En un futuro, las terapias
emergentes dirigidas contra estos mecanismos podrían ayudar tanto a controlar
los procesos que aceleran el envejecimiento renal, como a disminuir el estado
proinflamatorio que se da en el adulto mayor, y así prolongar la esperanza de
vida libre de enfermedad renal.
Muchos de los artículos revisados proponen a futuro la intervención
sobre la interacción entre el gen klotho y el factor de crecimiento
fibroblástico 23, y así poder plantear estudios con diferentes terapias donde se busque mantener la expresión constante de klotho y evitar su disminución
conforme envejece el riñón, no obstante,
llama la atención la mayor expresión del FGF 23 en estadios tempranos de la
enfermedad renal, por lo que no se descartan terapias dirigidas sobre este
mecanismo a corto plazo, como actualmente se utilizan los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina, y los antagonistas de los receptores
angiotensina ll en la práctica médica sobre el SRAA. Esto, en conjunto con un
adecuado control de la hipertensión arterial y la diabetes mellitus, favorecerá
un envejecimiento saludable, evitando la disregulación entre los mecanismos
protectores y lesivos a nivel renal.
Los autores declaran no tener conflicto de interés.
BIBLIOGRAFÍA
1.
O’Sullivan ED, Hughes J, Ferenbach DA. Renal aging:
Causes and consequences. J Am Soc Nephrol [Internet]. 2017;28(2):407–20. doi: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2015121308
2.
Li Z, Wang Z. Aging kidney and aging-related disease.
Adv Exp Med Biol [Internet]. 2018;1086:169–87. doi: http://dx.doi.org/10.1007/978-981-13-1117-8_11
3.
Kuro-O M. The Klotho proteins in health and disease.
Nat Rev Nephrol [Internet]. 2019;15(1):27–44. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41581-018-0078-3
4.
Buchanan S, Combet E, Stenvinkel P, Shiels PG. Klotho, aging, and the failing
kidney. Front Endocrinol (Lausanne) [Internet]. 2020;11. doi: http://dx.doi.org/10.3389/fendo.2020.00560
5.
Drew DA, Katz R, Kritchevsky S, Ix JH, Shlipak MG,
Newman AB, et al. Fibroblast growth factor 23: A biomarker of kidney function
decline. Am J Nephrol [Internet]. 2018;47(4):242–50. doi: http://dx.doi.org/10.1159/000488361
6.
Wei S-Y, Pan S-Y, Li B, Chen Y-M, Lin S-L.
Rejuvenation: Turning back the clock of aging kidney. J Formos Med Assoc
[Internet]. 2020;119(5):898–906. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jfma.2019.05.020
7.
Schmitt R, Melk A. Molecular mechanisms of renal
aging. Kidney Int [Internet]. 2017;92(3):569–79. doi:
http://dx.doi.org/10.1016/j.kint.2017.02.036
8.
Valentijn FA, Falke LL, Nguyen TQ, Goldschmeding R. Cellular senescence
in the aging and diseased kidney. J Cell Commun Signal [Internet].
2018;12(1):69–82. doi: http://dx.doi.org/10.1007/s12079-017-0434-2
9.
Gekle M. Kidney and
aging — A narrative review. Exp Gerontol [Internet]. 2017;87:153–5.
doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.exger.2016.03.013
10.
Kidir V,
Aynali A, Altuntas A, Inal S, Aridogan B, Sezer MT. Telomerase
activity in patients with stage 2–5D chronic kidney disease. Nefrologia
[Internet]. 2017;37(6):592–7. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2017.03.025
11.
Patel S, Rauf A, Khan H, Abu-Izneid T.
Renin-angiotensin-aldosterone (RAAS): The ubiquitous system for homeostasis and
pathologies. Biomed Pharmacother [Internet]. 2017;94:317–25.
doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopha.2017.07.091
12.
Choudhury D, Levi M. Kidney aging--inevitable or
preventable? Nat Rev Nephrol [Internet]. 2011;7(12):706–17. doi:
http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2011.104
13.
Paz Ocaranza M, Riquelme JA, García
L, Jalil JE, Chiong M, Santos RAS, et al. Counter-regulatory renin-angiotensin
system in cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol [Internet].
2020;17(2):116–29. doi: http://dx.doi.org/10.1038/s41569-019-0244-8
14.
Li XC, Zhang J, Zhuo JL. The vasoprotective axes of
the renin-angiotensin system: Physiological relevance and therapeutic
implications in cardiovascular, hypertensive and kidney diseases. Pharmacol Res
[Internet]. 2017;125:21–38. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2017.06.005
15.
Yang T, Xu C. Physiology and
pathophysiology of the intrarenal renin-angiotensin system: An update. J Am Soc
Nephrol [Internet]. 2017;28(4):1040–9. doi: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016070734
16.
Wang Y, Zhou CJ, Liu Y. Wnt signaling in kidney
development and disease. Prog Mol Biol Transl Sci [Internet]. 2018;153:181–207. doi: http://dx.doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.11.019
17.
Zuo Y, Liu Y. New
insights into the role and mechanism of Wnt/β-catenin signalling in kidney
fibrosis: Wnt/β-catenin and kidney fibrosis. Nephrology (Carlton)
[Internet]. 2018;23 Suppl 4:38–43. doi: http://dx.doi.org/10.1111/nep.13472
18.
Li Z, Zhou L, Wang Y, Miao J, Hong X, Hou FF, et al.
(pro)renin receptor is an amplifier of Wnt/β-catenin signaling in kidney
injury and fibrosis. J Am Soc Nephrol [Internet]. 2017;28(8):2393–408. doi: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016070811
19.
Chen D, Xie R, Shu B, Landay
AL, Wei C, Reiser J, et al. Wnt signaling in bone, kidney, intestine, and
adipose tissue and interorgan interaction in aging. Ann N Y Acad Sci
[Internet]. 2019;1442(1):48–60. doi: http://dx.doi.org/10.1111/nyas.13945
20.
Miao J, Liu J, Niu J, Zhang Y, Shen W, Luo C, et al.
Wnt/β-catenin/RAS signaling mediates age-related renal fibrosis and is
associated with mitochondrial dysfunction. Aging Cell [Internet]. 2019;18(5):e13004. doi: http://dx.doi.org/10.1111/acel.13004
21.
Zhou G, Li J, Zeng T, Yang P, Li A. The regulation
effect of WNT-RAS signaling in hypothalamic paraventricular nucleus on renal
fibrosis. J Nephrol [Internet]. 2020;33(2):289–97. doi: http://dx.doi.org/10.1007/s40620-019-00637-8
